Название района Крылатское произошло от старинного села Крылецкое, располагавшегося на крутом берегу Москвы-реки там, где в нее впадает река Меленка. Исследователи предполагают, что село было названо из-за особенностей местности Крылатские высоты или холмы. Овраги здесь крыльями расходятся друг от друга. Но иногда название связывают со словом "крыльцо", объясняя это тем, что село располагается на въезде в Москву.
Село Крылатское впервые упоминается в духовной грамоте 1417 века. В ней говорится о том, что Крылатское переходит к великой княгине. Селу Крылатское принадлежала и близлежащая деревня Татарово. На протяжении нескольких веков Крылатское оставалось царской вотчиной. Особенно его любил Иван Грозный, который часто останавливался в селе, возвращаясь в Москву из Вололоколамска или Можайска. В 1554 году царь присутствовал в Крылатском на освящении церкви Рождества Богородицы. Спустя девять лет младший сын Ивана Грозного Федор встречал в этом месте отца, который возвращался из успешного похода на Литву. В марте 1563 года в Крылатском прошел пир в честь взятия Полоцка. Согласно духовной грамоте Ивана Грозного, село завещалось царевичу Федору.
В конце 16 - начале 17 веков Крылатское принадлежало роду Романовых, а точнее, инокине Марфе Ивановне, матери первого царя династии Романовых Михаила Федоровича. Когда в 1613 году Михаил Федорович взошел на престол, село вновь стало государевым. В окрестностях Крылатского часто проходила царская охота. Согласно данным переписи за 1646 год в Крылатском насчитывалось 18 крестьянских дворов с 24 жителями.
В 1680 году в Крылатском имелась старая деревянная церковь Рождества Богородицы, которая была построена при Иване Грозном. В начале 18 века она сгорела при пожаре, а в 1714 году ее снова отстроили. Через три года к ней пристроили придел Николая Чудотворца. В 1868 году в селе построили каменную Рождественскую церковь, которая сохранилась до наших дней. В приход этого храма входили близлежащие деревни Татарово, Мневники, Терехово. В годы советской власти церковь закрыли, но не разрушили, а в 1989 году ее вернули верующим.
Местность, в которой располагалось Крылатское, была очень живописной. С одной стороны от него в окружении заливных лугов протекала речка, а с другой стороны росли сосновые и березовые рощи. Это способствовало тому, что, когда в конце 19 века в Подмосковье стали появляться дачные поселки, Крылатское также превратилось в дачную местность.
В 1913 году в Крылатском отдыхала семья архитектора Ф.О. Шехтеля. В близлежащем парке собирались члены Суриковского музыкально-литературного кружка. Сергей Есенин читал здесь свои стихи. Часто приезжал в Крылатское и Владимир Маяковский, который устраивал состязания по плаванию через Москву-реку. В 1912 году А.А. Ханжонков, один из пионеров русского кино, построил в Крылатском студию со стеклянным павильоном, в которой снимался фильм "Оборона Севастополя".
На второй день после начала Первой мировой войны в Крылатском прошло совещание Московского комитета большевиков, на которой был выдвинут лозунг "Война — войне! ", а также шла речь о свержении самодержавия и провозглашении демократической республики.
После Октябрьской революции землю разделили между жителями села, а в конце 1920-х годов здесь был организован животноводческий колхоз. В 1950-х годах неподалеку от Крылатского была построена крупная птицефабрика, которая производила около 150 миллионов яиц в год.
В 1960 году Крылатское и Татарово вошли в черту Москвы, после чего здесь началось массовое жилое строительство. Птицефабрику перенесли на другое место, и в 1973 году в Крылатском началось строительство Олимпийского спортивного комплекса. В ходе подготовки к Олимпийским играм 1980 года снесли шесть улиц села Крылатского и пять улиц деревни Татарово, в Татаровской пойме соорудили Гребной канал, а в 1979 году был построен крытый велосипедный трек. На Крылатских холмах появилась единственная в мире велотрасса протяженностью более 13 километров, которая расположена в городской черте.
Наиболее интенсивно территория района Крылатское застраивалась в 1984 году. Почти все старые здания снесли, и единственным историческим сооружением, оставшимся от села является церковь Рождества Богородицы.
В районе Крылатское практически отсутствует промышленная зона. Все существующие здесь предприятия специализируются на обслуживании населения. Благодаря этому фактору, а также обилию зеленых насаждений, этот район является одним из наиболее экологически благополучных в Москве.